약물을 조합해 새로운 의약품을 개발하는 일은 치료 결과에 큰 영향을 미칠 수 있는 도전과 기회가 있는 복잡한 과정입니다. 암과 같은 질병은 여러 분자 경로를 포함하는 경우가 많기 때문에 단일 약물만으로는 충분한 효과를 볼 수 없을 수 있습니다. 이 때문에 질병의 여러 측면을 동시에 표적으로 삼을 수 있는 병용 요법에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 하지만 과학적, 경제적, 규제적, 물류적 장애물로 인해 이러한 조합을 개발하는 것은 어려운 일입니다.
최근 ‘혁신적 치료제: 복합제품 개발에 있어서의 도전과 기회 ’를 주제로 한 패널 토의에서 이런 도전과제와 이를 극복하기 위한 전략을 살펴봤습니다. 다음은 패널토의에서 있었던 질의응답 중 일부로 답변은 클래리베이트 컨설턴트가 제공했습니다.
질문 1. 두 가지 의료 구성 요소(비의료 기기) 중 어느 것도 허가되지 않은 경우, 복합 제품은 어떻게 규제되나요?
미국에서는, FDA의 OCP(Office of Combination Products )에서 복합 제품(CP)을 평가합니다. 두 성분이 모두 승인되지 않은 경우, FDA는 일반적으로 PMA(시판전 승인) 또는 NDA(신약신청)을 요구합니다. 구체적인 경로는 약물 조합의 주요 작용 방식에 따라 다릅니다. 또한, FDA는 안전성과 효능을 입증하기 위해 광범위한 임상시험을 요구할 수 있습니다.
EU의 복합 제품 규제는 제품의 성격에 따라 MDR(의료기기 규정과 IVDR(체외진단기 규정)으로 나뉩니다. 두가지 성분 모두를 허가받지 않은 복합제품은 새로운 의료기기 또는 의약품으로 취급됩니다. EMA또는 국가 당국은 제출된 자료를 평가해 안전성과 성능에 따른 포괄적인 증거를 요구합니다. 약물 조합의 분류(기기 또는 의약품)에 따라 규제 경로가 결정됩니다.
캐나다 보건부는 식품 및 의약품법에 따라 복합 제품을 규제합니다. 두 구성 요소 중 어느 하나도 승인되지 않은 경우 해당 제품은 신약 또는 의료 기기로 취급되어 승인을 위한 문서를 재제출해야 합니다. 캐나다 보건부는 FDA 및 EMA 절차와 유사하게 복합제의 안전성, 효능 및 품질을 검토합니다.
질문 2. FDA에 승인되지 않은 제품을 함께 사용하는 것에 관한 지침이 있나요?
네, FDA는 복합 제품 규제에 대한 가이드를 제공하며 여기에는 승인되지 않은 제품이 포함된 시나리오가 포함됩니다. 승인되지 않은 제품을 결합하는 경우에만 적용되는 구체적인 가이드라인은 없지만, 복합 제품에 대한 FDA의 프레임워크는 여러 구성요소로 구성된 제품에 대한 규제 경로와 고려 사항을 간략하게 설명합니다.
승인되지 않은 제품을 결합하는 것에는 고유한 문제를 야기하지만, FDA의 프레임워크는 안전성과 유효성에 대한 포괄적인 증거의 필요성을 강조하는 평가 경로를 제공합니다. 규제 환경을 효과적으로 헤쳐나가려면, 개발 초기 단계에서 FDA와 협력하는 것이 좋습니다.
질문 3. 신약 코드 개발의 경우, FDA 및 EMA에서 개별 구성 요소의 기여도를 코드 개발을 위해 제안된 첫 번째 임상시험 내에서 평가할 것으로 예상합니까, 아니면 첫 번째 코드 개발 개념 증명 연구 이후에 이를 입증하는 것이 허용됩니까?
신약 코드 개발 제품의 경우 FDA와 EMA 모두 개별 구성 요소의 기여도 평가와 관련하여 구체적인 기대치를 가지고 있습니다.
- FDA 의 관점:
초기 임상시험: FDA는 일반적으로 코드 개발을 위해 제안된 첫 번째 임상시험에서 복합 제품의 안전성과 효능을 평가할 것을 기대합니다. 그러나 초기 단계 임상시험에서 개별 구성 요소의 기여도를 분리하는 것이 항상 가능하지 않을 수 있으며, 특히 개념 증명이 주요 목표인 경우에는 더욱 그렇습니다.
후속 연구: 후속 연구에서 개별 구성 요소의 기여도를 입증하는 것은 허용됩니다. FDA는 유연한 접근 방식을 권장하며 의뢰자는 초기 개념 증명을 확립한 후 각 구성 요소의 효과를 차별화하기 위한 추가 연구를 계획할 수 있습니다.
- EMA의 관점
첫 번째 임상시험 고려 사항: EMA는 첫 번째 개념 증명 시험에서 각 성분의 상호 작용과 기여도도 고려해야 한다고 예상합니다. 그러나 FDA와 마찬가지로 EMA도 초기 시험에서는 완전한 평가가 불가능할 수 있음을 인정합니다.
별도의 평가: EMA는 일반적으로 구성 요소의 개별 기여도를 평가하기 위해 설계된 모든 후속 연구가 개발 계획에 명확하게 설명되어 있는 것을 선호합니다. 규제 당국은 전반적인 개발 전략이 결국 개별 기여도를 다루어 제품의 프로파일을 포괄적으로 이해할 수 있기를 기대합니다.
FDA와 EMA 모두 개별 성분의 기여도를 입증하는 데 있어 유연성을 허용하지만, 초기 임상시험에서는 특히 안전성과 유효성 측면에서 이러한 기여도를 다루는 것을 선호합니다. 개발 과정에서 이러한 기여도를 평가하는 방법을 설명하는 명확한 개발 계획은 두 규제 기관 모두에 중요합니다. 제출 전 회의를 통해 규제 당국과 협력하면 특정 코드 개발 시나리오에 대한 기대치를 명확히 하는 데 도움이 될 수 있습니다.
질문 4. 2가지 생물학적 제제를 사용하는 신약 공동 개발의 경우, 규제 당국은 공동 개발이 제안되기 전에 개별 약물의 용량 범위가 완료되기를 기대하나요?
두 가지 생물학적 제제를 포함하는 신약 개발의 경우 용량 범위 연구에 대한 규제 기대치는 FDA와 EMA에 따라 다를 수 있지만 몇 가지 공통점이 있습니다.
- FDA의 관점:
용량 범위 연구: FDA는 일반적으로 코드 개발을 시작하기 전에 각 개별 생물학적 제제에 대한 용량 범위 연구를 수행할 것을 기대합니다. 이는 각 성분에 대한 안전하고 효과적인 용량 범위를 설정하는 데 특히 중요하며, 이는 병용 연구 설계에 정보를 제공할 수 있습니다.
코드 개발 제안: 코드 개발을 제안하기 전에 용량 범위 데이터를 확보하는 것이 유리하지만, FDA는 융통성을 발휘할 수 있습니다. 복합 제품의 근거가 두 생물학적 제제의 동시 평가를 뒷받침하는 경우, 의뢰자는 예비 투여 데이터를 기반으로 복합제를 평가하는 초기 임상을 포함하는 코드 개발 계획을 제안할 수 있습니다.
개발 프로세스 초기에 FDA와 협력하면 코드 개발에 들어가기 전에 필요한 용량 범위 데이터를 명확히 할 수 있습니다.
- EMA 의 관점
용량 결정 연구: EMA는 특히 환자의 안전을 보장하고 투여 전략을 최적화하기 위해 일반적으로 코드 개발 전에 각 생물학적 제제에 대한 용량 범위 연구를 수행할 것을 기대합니다.
병용 임상시험: 생물학적 제제의 안전성 프로파일이 확립되어 있고 조합에 대한 근거가 강력한 경우, EMA는 동시 코드 개발을 허용할 수 있지만 각 성분에 대한 충분한 데이터가 선행되는 것이 이상적입니다.
개발 계획: 용량 범위가 코드 개발 프로세스에 어떻게 통합될지 설명하는 잘 정의된 개발 계획이 도움이 될 수 있습니다. EMA는 제안된 개발 전략의 근거에 대한 명확한 커뮤니케이션을 권장합니다.
FDA와 EMA는 일반적으로 코드 개발이 제안되기 전에 개별 생물학적 제제에 대한 용량 범위 연구를 완료하는 것을 선호합니다. 그러나 특정 상황, 안전성 고려 사항, 병용 요법에 대한 근거의 강도에 따라 융통성이 있을 수 있습니다. 기대치와 연구 설계에 대한 조율을 위해 프로세스 초기에 규제 기관과 소통하는 것이 좋습니다.
질문 5. 생물학적 제제가 2개인 신약 공동개발의 경우, 공동개발을 제안하기 전에 개별 약물에 대한 효능이 입증될 것을 규제기관에서 기대하고 있나요?
두 가지 생물학적 제제를 포함하는 신약 공동 개발의 경우, 공동 개발을 제안하기 전에 개별 약물의 효능 입증에 대한 규제 당국의 기대치는 다를 수 있지만 FDA와 EMA 간에는 공통된 주제가 있습니다.
- FDA의 관점
효능 증거: FDA는 일반적으로 코드 개발을 제안하기 전에 각 개별 생물학적 제제에 대한 효능에 대한 증거가 어느 정도 있어야 한다고 기대합니다. 이는 각 성분이 치료 효과가 입증되어 조합의 근거를 뒷받침할 수 있는지 확인하는 데 특히 중요합니다.
코드 개발 제안: 두 성분 모두에 대해 효능이 입증된 것이 가장 이상적이지만, 강력한 과학적 근거가 있거나 개별 생물학적 제제가 우수한 안전성 데이터와 결합 시 잠재적인 추가 또는 시너지 효과를 시사하는 명확한 작용 메커니즘을 가지고 있는 경우 FDA에서 공동 개발을 허용할 수 있습니다.
FDA와의 협력: 의뢰자는 임상시험계획승인 전 미팅에서 FDA와 논의하여 유효성 데이터에 대한 기대치와 코드 개발 계획과의 관련성을 명확히 하는 것이 좋습니다.
- EMA의 관점
효능 입증: EMA는 일반적으로 코드 개발 전에 각 개별 생물학적 제제에 대한 효능이 확립되어야 한다고 기대합니다. 이를 통해 두 성분의 치료 효과를 검증할 수 있으며, 이는 두 성분의 조합을 정당화하는 데 매우 중요합니다.
병용 연구: 개별 생물학적 제제가 안전성과 예비 효능 측면에서 가능성을 보인다면, 특히 강력한 과학적 근거에 의해 조합이 뒷받침된다면 공동 개발을 제안하는 것이 타당할 수 있습니다.
규제 기관과의 소통: FDA와 마찬가지로, 특정 데이터 요구 사항을 이해하고 제안된 개발 전략을 조율하기 위해 개발 프로세스 초기에 EMA와 소통하는 것이 좋습니다.
FDA와 EMA는 일반적으로 코드 개발이 제안되기 전에 개별 생물학적 제제에 대한 효능이 입증되기를 기대합니다. 그러나 상황에 따라, 특히 조합에 대한 강력한 과학적 근거가 있는 경우, 어느 정도 유연성이 있을 수 있습니다. 규제 당국과의 초기 참여(클래리베이트 규제 컨설팅의 전문 분야)는 매우 중요합니다.
질문 6. FDA와 관련하여, 조합이 승인되기 전에 각 성분이 승인되어야 한다는 것이 핵심인가요?
일반적으로 FDA는 복합제 자체의 승인에 앞서 복합제의 각 개별 성분이 완전히 승인될 것을 요구하지 않습니다. 그러나 고려해야 할 몇 가지 중요한 뉘앙스가 있습니다:
- 독립적인 승인이 필요하지 않습니다: 개별 성분이 이전에 승인되지 않았더라도 FDA는 복합 제품을 승인할 수 있습니다. 복합제 승인 절차에서는 제품 전체의 안전성과 효능을 평가합니다.
- 효능 및 안전성 증거: 개별 성분에 대한 사전 승인은 필요하지 않지만, FDA는 복합 제품에 대한 안전성 및 효능에 대한 충분한 증거가 제공되기를 기대합니다. 여기에는 해당 조합을 위해 특별히 설계된 임상시험 데이터가 포함될 수 있습니다.
- 규제 경로: 복합 제품에 대한 규제 경로는 주요 작용 방식에 따라 달라집니다. 복합제를 함께 사용하려는 경우 FDA는 이를 고유한 개체로 평가하고 구성 성분 및 상호 작용에 관한 모든 관련 데이터를 고려합니다.
- 제출 전 참여: 제출 전 회의를 통해 FDA와 소통하면 특히 승인에 필요한 증거와 관련하여 특정 복합 제품에 대한 기대치와 요구 사항을 명확히 하는 데 도움이 될 수 있습니다.
요약하면, FDA는 복합 제품의 구성 요소에 대해 사전 개별 승인을 요구하지는 않지만, 엄격한 테스트를 통해 복합 제품 자체가 적절한 안전성과 효능을 입증하는 것이 중요합니다. FDA와의 초기 대화는 규제 환경을 효과적으로 탐색하는 데 도움이 될 수 있습니다.
질문 7. 두 개의 NCE (New Chemical Entity, 신약)를 조합하여 등록한 선례를 알고 있나요?
예, 두 가지 새로운 화학물질(NCE)의 조합을 FDA와 EMA 규제 프레임워크에 등록한 선례가 있습니다. 다음은 몇 가지 주목할 만한 사례입니다:
NCE를 통한 복합제의 예는 다음과 같습니다.
- ATRIPLA: HIV 치료를 위한 세 가지 항레트로바이러스 약물(에파비렌즈, 엠트리시타빈, 테노포비어)의 조합입니다. 여기에는 기존 약물이 포함되어 있지만, 개별 성분이 처음에 동일한 제형으로 결합되지 않았기 때문에 여러 NCE를 결합하는 규제 경로를 보여줍니다.
- 항암제 병용 요법: 면역 관문 억제제와 같은 새로운 항암제의 여러 조합이 개발되어 병용 요법으로 등록되었습니다. 예를 들어, 특정 암에 대한 펨브롤리주맙(키트루다)과 렌바티닙(렌비마)의 조합은 치료 목적으로 NCE를 결합할 수 있는 방법을 보여줍니다.
- Dulaglutide 와 liraglutide: 당뇨병 관리에서는 처음에는 단일 제품으로 시판되지 않았을지라도 다양한 조합의 GLP-1 수용체 작용제가 연구되어 왔습니다. 이러한 조합의 개발에는 종종 뚜렷한 작용 기전을 가진 새로운 제형의 등록이 수반됩니다.
규제 고려 사항:
- 임상 시험: NCE 조합의 경우, 단일 성분으로서 조합의 안전성과 효능을 입증하기 위해 강력한 임상시험이 필요합니다.
- 과학적 근거: 잠재적인 시너지 효과 또는 향상된 효능에 대한 증거를 포함하여 조합에 대한 강력한 과학적 근거가 중요합니다.
- 규제 경로: 단일 복합제로 평가받는 경우가 아니라면 각 NCE는 자체 규제 평가를 받아야 할 수 있습니다.
두 가지 NCE의 조합을 등록한 사례가 있지만, 각 사례는 제공된 증거를 바탕으로 자체적인 장점에 따라 평가됩니다. FDA 및 EMA와 같은 규제 기관은 이러한 조합에 대한 안전성, 효능 및 과학적 근거를 신중하게 고려합니다. 개발 과정에서 규제 당국과 협력하면 이러한 복잡한 경로를 탐색하는 데 도움이 될 수 있습니다.
질문 8. 각 성분을 먼저 단독 요법으로 승인받지 않고 복합제를 개발할 수 있나요?
약물 개발에서 병용 요법은 일반적으로 조합의 각 성분이 단일 요법으로 테스트되고 승인되어야 하며, 특히 규제 승인과 관련해서는 더욱 그렇습니다. 이는 FDA 또는 EMA와 같은 규제 기관에서 병용 사용을 고려하기 전에 각 개별 약물의 안전성과 효능을 평가해야 하는 경우가 많기 때문입니다.
그러나 각 성분을 단일 요법으로 사전 승인하지 않고 복합제를 개발할 수 있는 예외도 있습니다. 예를 들어, 복합제의 잠재적 이점을 뒷받침하는 강력한 과학적 증거 또는 임상적 근거가 있는 경우 개발자가 직접 복합제 승인을 추진할 수 있습니다. 이러한 접근 방식에는 종종 조합이 안전하고 효과적이라는 것을 입증하는 강력한 데이터가 필요합니다.
궁극적으로 구체적인 규제 경로는 관련된 약물의 유형, 작용 메커니즘, 기존 임상 데이터 및 대상 환자 집단에 따라 달라질 수 있습니다. 특정 병용 요법에 대한 요건을 이해하려면 개발 프로세스 초기에 규제 지침을 참조하고 규제 기관과 협력하는 것이 필수적입니다.
질문 9. 2b상 연구에서 단일 요법군과의 비교가 있습니까?
임상 2b상 연구에서는 임상시험용 치료의 효능과 안전성을 평가하기 위해 단일 요법군과 같은 비교 그룹을 포함하는 것이 일반적입니다. 단일 요법군을 포함하면 연구자는 병용 치료의 효과를 각 성분을 단독으로 투여했을 때의 효과와 비교할 수 있습니다.
이 설계는 병용 요법이 추가 또는 시너지 효과가 있는지 여부를 판단하는 데 도움이 되며 치료의 전반적인 유익성-위험성 프로파일에 대한 통찰력을 제공할 수 있습니다. 그러나 단일 요법 군의 존재 여부를 포함한 연구의 구체적인 설계는 임상시험의 목적과 평가 대상 치료의 성격에 따라 달라집니다.
특정 연구를 염두에 두고 있다면 연구 프로토콜이나 발표된 결과를 통해 모노암 포함 여부와 사용된 비교 방법론에 대한 가장 정확한 세부 정보를 얻을 수 있습니다.
질문 10. 조직은 어떻게 분자를 식별하고 그러한 조합에 대한 시장을 찾을 수 있을까요?
전산적 접근 방식은 방대한 양의 생물학적 데이터를 통합하고 분석할 수 있기 때문에 효과적인 약물 조합을 예측하는 데 매우 중요합니다. 오늘날 가장 많이 사용되는 방법은 시스템 생물학, 머신 러닝 또는 이 두 가지를 결합한 방법입니다. 시스템 생물학 방법은 생물학적 네트워크 분석을 기반으로 하며 광범위한 생물학적 지식이 필요합니다. 머신 러닝 모델은 데이터에서 복잡한 패턴을 학습하려고 하지만 학습 데이터의 양에 제한을 받습니다. 방법의 선택은 관심 있는 치료 영역에서 사용 가능한 데이터의 양에 따라 달라집니다.
클래리베이트의 발견 및 중개 과학 컨설팅 팀은 이러한 방법을 구현한 경험이 있습니다. 일부 고객은 적응증을 염두에 두고 찾아오며 2단계로 진행할 수 있습니다:
- 분자 상호작용에 대한 선별된 데이터베이스(Metabase)와 Cortellis Drug Discovery Intelligence의 정보를 활용하는 머신러닝 파이프라인을 사용하여 적응증에 대한 표적의 우선순위를 정합니다;
- 해당 표적에 대한 약물을 식별하고 시스템 생물학 방법을 사용하여 해당 조합의 효과를 예측합니다.
다른 경우에는 고객이 관심 있는 약물이 하나이고 이 약물을 위한 최적의 파트너를 찾기 위해 계산 방법(머신 러닝 또는 시스템 생물학)이 사용됩니다.
마지막으로, 이러한 조합의 시장을 파악하는 데는 Real World Data가 큰 도움이 될 수 있습니다. 역학 데이터는 시장 규모를 평가하는 데 사용할 수 있습니다. 또한 특허 약물, 시장 동향, 약물 개발 단계, 독성으로 인해 중단된 임상시험 등에 대한 정보는 Cortellis Competitive Intelligence또는 Disease Landscape and Forecast와 같은 시장 평가를 위한 클래리베이트 도구를 사용하여 활용할 수 있습니다. 클래리베이트 상용화 전략 컨설팅 서비스 전문가가 이러한 작업을 지원할 수 있습니다.
질문 11. 전임상 모델을 기반으로 복합제의 안전성을 예측할 수 있다고 말씀하셨습니다. 복합제의 경우 매우 복잡한데 사람에서의 안전성을 얼마나 예측할 수 있나요?
전임상 모델만으로는 인간에 대한 약물 조합의 안전성을 예측하는 것이 어렵다는 것은 맞습니다. 전임상 모델이 인간의 질병을 정확하게 나타내지 않는 경우(예: 세포주와 3D 오가노이드 사용) 특히 그렇습니다.
관련 실험 데이터가 부족한 이러한 상황에서는 약물과 질병에 대한 기존 지식을 활용하는 실험 데이터에 구애받지 않는 예측 방법을 사용하는 것을 선호합니다. 발견 및 중개 과학 컨설팅 팀에서는 일반적으로 지도 머신러닝 접근 방식과 그래프 기반 접근 방식이라는 두 가지 주요 접근 방식을 사용합니다:
머신러닝 기반 접근법:
이 접근 방식은 독성을 예측하는 것을 목표로 하며, 실험 전임상 및 임상 정보를 사용하거나 사용하지 않고 유연하게 설정할 수 있습니다. 두 가지 시나리오에 적용할 수 있습니다:
- 질병을 대표하는 약물 또는 약물 조합에 대한 실험 데이터(우수한 전임상 모델, 임상 데이터 등)가 있는 경우.
- 질병 바이오마커, 경로, PPI 등에 대한 생물학적 정보(예: CDDI, Metabase) 및 약물의 화학적 특성을 입력으로 사용하는 경우.
그래프 기반 접근법
- 이 방법은 OFF-X 데이터베이스(클래리베이트의 안전성 데이터베이스)에서 약물 조합에 대한 새로운 독성 주석을 직접 활용하고 예측하며, 실험 입력 데이터가 필요하지 않습니다. 이 방법은 예측력이 우수합니다(AUC > 0.8). 그러나 조합에 포함된 약물에 최소한 일부 기존 주석이 있어야 하므로 완전히 새로운 약물에는 적합하지 않을 수 있습니다(일반적으로 약물 조합의 경우 그렇지 않음).
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