동물시험을 넘어서: 장기 칩(organs-on-chips) 기술의 부상

Sonia Giral Lopez

제품운영부서 이사

클래리베이트

2022년 12월, 바이든 대통령은 신약이 FDA승인을 받기 위해 더 이상 동물실험을 할 필요가 없다는 새로운 법에 서명했습니다. 이는 동물 복지 단체들이 오랫동안 요구해온 변화입니다. 이제 의약품은 지난 10~15년 동안 개발된 비동물 기술을 사용해 인체 임상시험을 위한 승인 절차를 통과할 수 있습니다. 그러나 이것은 비교적 새로운 기술이기 때문에,이 변화가 의약품 승인 절차에 즉각적인 혁명을 일으키지는 않을 것입니다.

동물실험의 역사는 고대 이집트와 그리스 문명으로 거슬러 올라갑니다. 19세기에는 생리학 및 약리학 연구의 필수 요소가 되었고, 20세기에는 의약품 개발을 위한 체계적인 방법으로 사용되기 시작했습니다. FDA및 EMA와 같은 기관들은 1937년 설파닐아미드 엘릭서 중독사건이나, 1950~60년대 탈리도마이드 비극과 같은 재난 이후 동물에 대한 전임상 시험에 대한 엄격한 지침을 수립했습니다. (Sántha, 2020) 이후, 동물 기반 시험은 약물의 안정성과 효능을 입증하는 데 있어 최고의 표준으로 자리잡았습니다.

동물 실험을 줄여야 하는 이유는 여러 가지가 있습니다. 첫째, 전임상 개발 비용이 비쌉니다. 일반적으로 각 화합물당 수십만 달러에서 수백만 달러에 이릅니다. 둘째, 인간과 시험에 자주 사용되는 동물 종 사이에는 중요한 차이가 있어 동물 연구의 실제 적용 가능성에 대한 우려가 제기됩니다. 또한 발표된 연구에 따르면, 체외(in vitro) 및 인 실리코(in silico) 시험이 특정 부작용 예측에서 동물 모델보다 더 뛰어난 성과를 보일 수 있습니다. 예를 들어, 한 연구에서는 인간 심근세포 모델을 사용한 인 실리코 약물 시험이 임상 부정맥 예측에서 89%의 정확도를 보였고, 동물 모델을 사용했을 때는 75%의 정확도를 기록했습니다(Passini, 2017).

물론 윤리적 고려 사항도 있습니다. 3R (대체, 감소, 개선)원칙에 따라 동물 실험을 비임상 시험으로 대체하기 위해 많은 노력을 기울여 왔습니다. 유럽연합 동물실험 대체법 참조 연구소(EURL ECVAM) 및 미국 식품의약국(FDA)의 대체법 발전 연구소(AAMS) 같은 기관은 비동물 접근법의 개발 및 홍보를 위해 노력하고 있습니다.

대체 기술 및 방법에는 전사체학 및 대사체학과 같은 시스템 생물학 연구, 세포 기반 분석, 간 및 심장 독성 예측에 유망한 결과를 보여준 3D바이오프린팅 조직 또는 오가노이드와 같은 공학 조직, 인간 생리를 모방한 장기칩((Organ-on-chip: OoC) 및 미세 생리학 시스템(MPS), 컴퓨터 모델링 및 시뮬레이션(머신러닝 및 인공 지능 포함)이 포함됩니다. 경우에 따라 제브라피시 및 초파리와 같은 대체 생물체도 고려할 수 있습니다(FDA, 2023).

장기칩은 특정/표적 장기 수준의 반응을 모델링할 수 있는 기능적 조직 단위를 생성 및/또는 분석할 수 있도록 설계된 소형화된 생리학적 환경으로 구성된 일종의 미세 생리학 시스템으로, 일반적으로 일반적인 현미경 슬라이드보다 크지 않습니다(R, 2023). 조절된 동적 설정에서 인체 조직의 미세 환경을 재현합니다. 설정을 생성하거나 세포가 서로 상호 작용하는 방식을 연구하기 위해 여러 가지 유형의 세포가 필요할 수 있습니다. 예를 들어, 간 칩 디바이스에는 iPSC 유래 간세포, 내피 세포, 쿠퍼 세포가 포함될 수 있습니다.

인체의 대부분 장기에 대한 단일 장기칩이 개발되었지만, 이들은 장기 간의 상호작용과 전신적 차원이 부족하여 약물의 약리학적 및 동태학적(PK/PD) 매개변수를 평가하거나 여러 장기 상호작용으로 인해 발생하는 질병을 더 깊이 이해하는 데는 한계가 있습니다. 이 때문에 다중 장기칩(Multi-OoC)이 나왔으며, 이의 궁극적인 목표는 “바디 온 어 칩(Body on a chip)” 기술을 개발하는 것입니다. 이를 위해서는 장기 간의 비율, 예상 유량, 배지 및 상호 관련 기능성을 고려해야 합니다. 한편, 인공지능의 발전은 장기칩의 실험 설계 및 데이터 해석을 더욱 개선할 수 있는 기회를 제공합니다(Deng, 2023).

일부 연구에서는 장기칩의 성능이 더 높은 것으로 나타났습니다. 한 연구에서는 근위 세뇨관 장기칩을 사용하여 SPC-5001의 신독성을 성공적으로 예측했는데, 이 약물은 1상 시험에서 신독성을 나타냈지만, 생쥐 및 비인간 영장류에 대한 전임상 시험에서는 그렇지 않았습니다(Nieskens, 2021). 870개의 간 칩을 분석한 결과, 27개의 알려진 간독성 및 비독성 약물에 대해 87%의 민감도와 100%의 특이성이 나타났습니다(Ewart, 2022). 또한, 혈관 칩을 이용해 CD40L에 대한 단일클론항체 Hu5c8의 혈전 촉진 효과를 평가했으나, 전임상 시험에서 발견되지 않은 예기치 않은 혈전 합병증으로 인해 임상 단계에서 연구가 중단되었습니다(Barrile, 2018).

오늘날 동물 실험 모델은 여전히 약물 개발에 필수적이지만 비 임상시험이 이러한 연구를 보완할 수 있으며, 생물학적 시스템의 복잡성으로 인해 생체 내 복잡한 상호작용을 재현하기가 매우 어렵기 때문에 변화의 속도는 느리지만 전 세계 실험실에서 개발된 새롭고 혁신적인 기술이 동물 실험을 완전히 대체하는 것이 실현될 수 있습니다. 대체 방법을 개발하고 검증하기 위해서 상당한 연구와 자금이 필요하다는 점은 이를 위한 장애물이 될 수 있습니다. (Nuwer, 2022; Anon., 2024).

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참고자료

Anon., 2024. Animal research is not always king: researchers should explore the alternatives. Nature, 631(8021).
Barrile, R., 2018. Organ-on-Chip Recapitulates Thrombosis Induced by an anti-CD154 Monoclonal Antibody: Translational Potential of Advanced Microengineered Systems. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 104(6), pp. 1240-1248.
Deng, S., 2023. Organ-on-a-chip meets artificial intelligence in drug evaluation. Theranostics, 13(3), pp. 4526-4558.
Ewart, L., 2022. Performance assessment and economic analysis of a human Liver-Chip for predictive toxicology. Communications Medicine, 2(1).
Nieskens, T. T. G., 2021. Nephrotoxic antisense oligonucleotide SPC5001 induces kidney injury biomarkers in a proximal tubule-on-a-chip. Archives of Toxicology, 95(6), pp. 2123-2136.
Nuwer, R., 2022. US agency seeks to phase out animal testing. Nature.
Passini, E., 2017. Human In Silico Drug Trials Demonstrate Higher Accuracy than Animal Models in Predicting Clinical Pro-Arrhythmic Cardiotoxicity. Frontiers in Physiology.
R. N., 2023. Organ-On-A-Chip: An Emerging Research Platform. Organogenesis, 19(1).
Sántha, M., 2020. Biologia futura: animal testing in drug development-the past, the present and the future. Biologica Futura, 71(4), pp. 443-452.
U.S. Food and Drug Administration, 2023. About Alternative Methods. [Online]
Available at: https://www.fda.gov/science-research/advancing-alternative-methods-fda/about-alternative-methods
[Accessed 1 10 2024].