의학분야 ‘마법의 총알’을 노리다: 스스로 발등을 찍는 일일까요?

Eleanor Ward

의학전문 작가

클래리베이트

모든 질병에 대한 단 하나의 치료제를 찾는 것은 정말 멋진 일이겠죠? 해로운 부작용 없이 질병을 빠르고 완벽하게 치료할 수 있는 ^[1] 이른바 ‘마법 총알’ 치료제는 많은 사람들의 꿈입니다.^[2] 하지만, 선택적인 독성에 초점을 맞추고 다른 유망한 치료법을 희생하면서까지 ‘마법 총알’치료제 찾다 보니 다른 중요한 혁신이 간과되고 있지는 않을까요?

의학 최초의 ‘마법 총알’ 치료제

중개 연구와 정밀 의학의 기본 원리는 현대 화학 요법의 아버지로 널리 알려진Paul Ehrlich와 같은 과학자들의 연구에서 비롯되었습니다. 1897년Ehrlich는 특정 세포가 표면에 특정인식과 관련된 ‘수용체’라고 불리는 일련의 곁사슬을 노출한다고 말했습니다. ^[3]^[4] Ehrlich 와 팀은 이후 정상적인 숙주세포에는 영향을 주지 않고 매독의 원인 균인 Treponema pallidum 박테리아를 표적으로 하는 최초의 ‘마법 총알’ 의약품인 아르스페나민(Salvarsan®)을 개발했습니다^[3]

하지만, 최초의 ‘마법 총알’ 의약품은 완벽한 약이 아니었습니다. 치료에 대한 내성이 발생했고 모든spirochetes (나선형 박테리아 그룹)를 제거하기 위해 조종 수은 또는 비스무트와 병용 치료가 필요했습니다. ^[3] 환자들은 긴 기간 동안 여러 번의 주사가 필요했으며, 물에 녹지 않는arsphenamide 제제 문제도 발생했습니다. 이후, 네오아르스페나민(Neosalvarsan®)과 옥소페나르신(Mapharsen®) 등 다른 표적 치료법들이 등장했지만, 여전히 다른 도전과제들이 남아 있습니다.

그림 1: 매독 표적 치료법의 발전

출처: Valent P 외, 2016;^[3] Strebhardt K 외 2008.^[4]

제약 개발에서 ‘마법 총알’개념은 얼마나 현실적일까요?

이후 다른 혁신적인 의학기술들도 ‘마법 총알’로 불리긴 했지만, 완전한 치료법을 제공하지는 못했습니다. ‘마법 총알’이라는 개념은 20세기 중반에 항생제와 인슐린의 개발로 인기를 얻었는데, 이는 의학의 판도를 바꾸긴 했지만 완벽하지는 않았습니다. 예를 들어, 페니실린에 대한 항균제 내성 발생이 나타났으며, 인슐린 치료에도 불구하고 당뇨병 환자에게서 합병증이 발생하는 등의 한계가 드러났습니다. ^[5]

‘마법 총알’은 질병의 종류에 따라 다르게 적용될 수 있습니다. 많은 경우, 환자들은 단일 ‘마법 총알’로 해결할 수 없는 여러가지 장기 질환을 앓고 있습니다. ^[5] 더욱이 당뇨병이나 심장병과 같이 많은 질병은 유전적, 생활습관적, 환경적 요인간의 복잡한 상호 작용을 포함합니다. 또한 환자 간의 변동성도 고려해야 하는데, 개인의 기저 건강상태, 나이, 성별에 따라 치료에 대한 반응이 다를 수 있습니다.

질병의 원인이 불분명하거나 복잡한 경우, 또는 어떤 환자가 해당 질환을 앓고 있는지를 일관되게 판단하기 어려운 경우에는 ‘마법 총알’접근법은 현실적이지 않습니다. ^[5] 다원성 질환으로 여겨지는 우울증이나 조현병과 같은 중추 신경계 질환의 경우, 단일 분자 표적에 선택적인 효과적인 치료제를 개발하려는 노력은 대부분 실패했습니다. 이럴 때는 여러 분자 표적과 상호작용하는 ‘마법 산탄총’— 즉, 다수의 표적에 작용하는 약물을 개발하는 접근 방식이 제안되고 있습니다. ^[6]

많은 병리학적 표적이 여러 생리적 기능을 가지고 있기 때문에 매우 특정한 ‘마법 총알’이 여러 세포 경로에 동시에 영향을 미쳐 의도하지 않은 부작용을 일으킬 수 있습니다. ^[7] 표적 단백질은 또한 정상적인 생리적 기능에 관여하는 단백질과 유사한 활성영역을 가질 수 있어 의도하지 않게 영향을 받을 수 있습니다.^[7] 중요한 생물학적 경로의 중복은 경로에서 단일 특정 단백질을 표적으로 하는 ‘마법 총알’의 유용성을 제한하고 이를 보완하는 백업 또는 중복 시스템이 나타날 수 있습니다.^[7]

하나의 특정 질병 경로에 작용하는 고도로 선택적인 치료용 ‘마법의 총알’을 찾는 데 우선순위를 두다 보면 여러 분자 표적에 작용하는 다목적 약물이 간과될 위험이 있습니다. 다목적 약물은 부작용 위험이 더 크다고 인식될 수 있지만, 사실 광범위한 치료 효과를 제공할 수 있습니다. 예를 들어 Aspirin (아세틸살리실산)은 시클로옥시게나제(COX) 동종 효소인 COX-1과 COX-2를 억제하고 염증이 있는 모든 부위에 작용합니다. 아스피린은 또한 혈액을 묽게하고 혈소판 응집을 줄여 심혈관 질환과 자간전증을 예방하고 항염 효과도 있습니다. ^[7] 따라서 유망한 약물이 단일 표적에 작용하지 않는다고 해서 무시하지 않는 것이 중요합니다.

‘마법 총알’이 암치료의 미래일까요?

과학자들은 오랫동안 암에 대한 ‘마법 총알’을 찾기 위해 노력해왔습니다. 그 중 하나의 성공 사례로 imatinib을 들 수 있습니다. 이 약물은 만성 골수성 백혈병(CML)의 병리학적 과정에 관여하는 분자적 동인을 표적으로 하는 단일 약제입니다. CML에서는 9번과 22번 염색체 간의 상호 전위가 발생하여, 필라델피아 염색체라고 알려진 단축된 22번 염색체가 형성됩니다.^[8] 이 전위의 브레이크포인트는 BCR-ABL1이라는 융합 유전자를 생성하는데, 이는 건강한 세포에는 존재하지 않습니다. BCR-ABL1 융합 유전자는 비정상적인 단백질(BCR-ABL1)을 생성하며, 이 단백질은 지속적으로 강화된 티로신 키나제 활성을 나타내어 세포의 증식을 유지하고 분화를 억제하며, 세포 사멸에 대한 저항성을 부여합니다.^[8] imatinib은 바로 이 단백질을 억제하는 역할을 합니다.^[8]

2017년 imatinib에 대한 중추적인 3상 임상시험(IRIS 시험)에 따르면 1차 imatinib치료를 받은 환자의 10년 전체 생존율은 83.3%였으며, 82.8%의 환자가 세포유전학적 완전반응을 보인 것으로 나타났습니다. ^[9] 임상시험 초기에 무작위로 배정되어 인터페론 알파+시타라빈 치료를 받은 환자들 사이에서 교차 치료 비율이 높았기 때문에(환자의 65.6%, 교차 치료 전 치료 기간 중앙값: 0.8년), IRIS의 최종 분석에서는 무작위로 배정되어 imatinib 치료를 받은 환자들에 초점을 맞췄습니다. imatinib치료 전에는 CML 환자의 30%만이 진단 후 5년 이상 생존했습니다.^[10] 이제 imatinib치료 2년 후 관해 상태에 있는 필라델피아 염색체 양성 CML 환자의 기대 수명은 암이 없는 사람과 동일합니다.^[11]^[12]

하지만 모든 암이 ‘마법 총알’로 겨냥할 수 있는 잘 정의된 분자 표적이나 주도적 돌연변이를 가지고 있는 것은 아닙니다. 적절한 표적 치료가 가능한 경우에도, 해당 치료의 혜택을 받을 가능성이 있는 환자를 식별하기 위한 정확한 바이오마커가 필요합니다. 또한 종양의 이질성은 큰 장벽이 됩니다. 단일 표적 ‘마법 총알’이 모든 암 세포를 효과적으로 제거하지 못할 수도 있기 때문에, 이 경우에는 여러 치료법을 병행해야 할 필요가 있습니다. 이러한 경우 여러 가지 치료법을 조합해야 할 수 있습니다. 또한 암세포는 약물 표적의 돌연변이, 약물 유출 펌프의 상향 조절 또는 대체 신호 경로의 활성화를 통해 시간이 지남에 따라 표적 치료에 대한 내성을 개발하여 치료에 대한 반응 기간을 제한할 수 있습니다. CML에서 imatinib의 놀라운 성공에도 불구하고 내성이 나타날 수 있습니다.^[13] 실제로 약 17%의 환자가 5년 동안 imatinib에 내성이 생깁니다. ^[14]

제약산업 혁신: 앞으로 우리는 어디로 가야할까요?

‘마법 총알’ 개념은 매력적이지만, 실제로 해로운 부작용 없이 치료 효과가 있는 ‘마법 총알’역할을 하는 치료법은 거의 없습니다. 일부 질병 치료에서 ‘마법 총알’은 혁신적인 변화를 가져왔지만, 모든 질환에서 이것이 적용되지는 않습니다. 이러한 한계를 인정하고 다른 치료법도 여전히 가치가 있음을 인식함으로써 약물을 ‘마법의 총알’로서의 기능만으로 판단하지 않고 새로운 기회가 나타날 때마다 이를 포착할 수 있습니다.

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본 글은 의학작가인 Eleanor Ward에 의해 작성되었습니다.

참고 자료:

^[1]Collins. Definition of ‘magic bullet’. Accessed May 2024. Available online at: [https://www.collinsdictionary.com/dictionary/english/magic-bullet#:~:text=In%20medicine%2C%20a%20magic%20bullet,%5Binformal%5D].
^[2]Merriam-Webster. Magic bullet dictionary entry. Accessed May 2024. Available online at: [https://www.merriam-webster.com/dictionary/magic%20bullet#dictionary-entry-1]. 2024.
^[3]Valent P, Groner B, Schumacher U, Superti-Furga G, Busslinger M, Kralovics R, et al. Paul Ehrlich (1854-1915) and His Contributions to the Foundation and Birth of Translational Medicine. Journal of Innate Immunity. 2016;8(2):111-20.
^[4]Strebhardt K, Ullrich A. Paul Ehrlich’s magic bullet concept: 100 years of progress. Nature Reviews Cancer. 2008 2008/06/01;8(6):473-80.
^[5]Richard Smith. The case for medical nihilism and “gentle medicine”. Accessed March 2024. Available online at: [https://blogs.bmj.com/bmj/2018/06/04/richard-smith-the-case-for-medical-nihilism-and-gentle-medicine/].
^[6]Roth BL, Sheffler DJ, Kroeze WK. Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nature Reviews Drug Discovery. 2004 2004/04/01;3(4):353-9.
^[7]Mencher SK, Wang LG. Promiscuous drugs compared to selective drugs (promiscuity can be a virtue). BMC Clin Pharmacol. 2005 Apr 26;5:3.
^[8]Kang ZJ, Liu YF, Xu LZ, Long ZJ, Huang D, Yang Y, et al. The Philadelphia chromosome in leukemogenesis. Chin J Cancer. 2016 May 27;35:48.
^[9]Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, Radich JP, Branford S, Hughes TP, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017 Mar 9;376(10):917-27.
^[10]Pray, L. (2008) Gleevec: the Breakthrough in Cancer Treatment. Nature Education 1(1):37.
^[11]National Cancer Institute. How Imatinib Transformed Leukemia Treatment and Cancer Research. Accessed March 2024. Available online at: [https://www.cancer.gov/research/progress/discovery/gleevec]. 2018.
^[12]Leukemia & Lymphoma Society. FDA Approves First Targeted Treatment for Newly Diagnosed Leukemia Subtype. Accessed April 2024. Available online at: [https://www.lls.org/news/fda-approves-first-targeted-treatment-newly-diagnosed-leukemia-subtype]. 2024.
^[13]Bitencourt R, Zalcberg I, Louro ID. Imatinib resistance: a review of alternative inhibitors in chronic myeloid leukemia. Rev Bras Hematol Hemoter. 2011;33(6):470-5.
^[14]Druker BJ, Guilhot F, O’Brien SG, Gathmann I, Kantarjian H, Gattermann N, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2006 Dec 7;355(23):2408-17.